Pada 2016, Paus Fransiskus menahbiskan beliau sebagai uskup.
Baca Juga: Kardinal Suharyo: KWI Tak Akan Urus Tambang, Fokus Pelayanan Umat
Tiga tahun kemudian, beliau diangkat menjadi Kardinal sekaligus Presiden Dewan Kepausan untuk Dialog Antarumat Beragama, menggantikan mendiang Kardinal Jean-Louis Tauran.
Pada Juli 2022, melalui Konstitusi Apostolik Praedicate Evangelium, Paus Fransiskus mengubah nama Dewan Kepausan menjadi Dikasterium untuk Dialog Antarumat Beragama, yang tetap dipimpin oleh Kardinal Ayuso hingga wafatnya.
Beberapa tahun terakhir, Kardinal Ayuso menghadapi berbagai masalah kesehatan.
Ia pernah mengalami serangan jantung saat berada di Spanyol.
Komplikasi pada jantung dan paru-parunya semakin memburuk, hingga akhirnya ia wafat.
Dalam waktu 24 jam ke depan, jenazah Kardinal Ayuso akan dibawa ke Vatikan untuk disemayamkan di Basilika Santo Stefanus, yang terletak di belakang Basilika Santo Petrus.
Setelah Misa Requiem, jenazahnya akan diterbangkan ke Sevilla, Spanyol, untuk dimakamkan di kota kelahirannya.
Requiescat in Pace, Kardinal Ayuso. ***