Prevost merupakan anggota Ordo Santo Agustinus (OSA).
Ia mengikrarkan kaul kekal pada 1981, dan ditahbiskan sebagai imam pada 1982.
Ia menyandang gelar Sarjana Matematika dari Villanova University, gelar Master of Divinity dari Catholic Theological Union di Chicago, serta lisensiat dan doktorat hukum kanonik dari Universitas Kepausan Santo Thomas Aquinas, Roma.
Disertasinya membahas peran prior lokal dalam struktur ordo Agustinus.
Baca Juga: Tragis! Guru di Kubu Raya Dibunuh Tetangga yang Kerap Diberinya Makanan
Misi Panjang di Peru
Karier pastoralnya banyak dihabiskan di Peru.
Ia bekerja di sana sejak 1985 hingga 1998, menjabat sebagai pastor paroki, pejabat keuskupan, pengajar hukum kanonik, rektor seminari, dan direktur formasi.
Ia kemudian kembali ke Amerika Serikat dan menjabat sebagai prior provinsial Ordo Agustinus di Chicago, sebelum terpilih menjadi Prior Jenderal ordo tersebut untuk dua periode (2001–2013).
Pada 2014, ia diangkat menjadi administrator apostolik Keuskupan Chiclayo dan ditahbiskan sebagai uskup pada 2015.
Ia juga pernah menjabat sebagai wakil ketua Konferensi Waligereja Peru, berperan penting dalam menjaga stabilitas Gereja di tengah krisis politik nasional.
Pengalaman lintas benua ini menjadikan Paus Leo XIV sebagai figur transnasional—bukan semata mewakili Amerika Serikat, tetapi juga Amerika Latin dan Gereja global.
Ia pernah memimpin Komisi Kepausan untuk Amerika Latin serta dikenal mendukung agenda reformasi pastoral Paus Fransiskus, termasuk pendekatan lebih terbuka terhadap umat yang bercerai dan menikah kembali secara sipil.
Dalam isu LGBTQ, ia menunjukkan sikap hati-hati namun terbuka.
Ia mendukung dokumen Fiducia Supplicans secara moderat dan dikenal dengan pendekatannya yang membumi.