Selepas bergabung dengan Tennessee, pria yang akrab disapa Manning ini bergabung dengan Indiana Colts dan berhasil mengantarkan Colts menjadi juara di kejuaraan NFL Draft pertama kalinya sejak tahun 1987.
Selama bergabung dengan Colts (1998-2011) Manning memegang rekor dengan penghargaan di antaranya adalah empat kali mendapatkan MVP NFL. Tak hanya itu, Peyton Manning juga memegang rekor melempar setinggi 4,397 yard dan untuk ketujuh kalinya melewati 4.000 meter melebihi rekor yang ada sebelumnya, Dan Marino.
Pada tahun 2009, Manning diangkat sebagai pemain terbaik NFL dan Fox Sports, Sports Illustrated menjulukinya sebagai pemain NFL tahun 2000-an.
Pada tahun 2011, Peyton Manning menjalani operasi leher dan lengan. Saat itu, Peyton Manning telah menandatangani nota kesepakatan bersama Colts. Namun, karena pada bulan September Peyton Manning menjalani operasi kedua yang lebih serius, akibatnya, Manning melewatkan pertandingan yang ada pada musim itu dan Colts melepas kontrak dengannya.
Selepas dengan Colts, pada Maret 2012 Peyton Manning bergabung dengan Denver Broncos. Selama bermain, suami dari Ashley Thompson ini dinilai memiliki etika kerja yang baik dan tahu bagaimana mempersiapkan untuk permainan.
Peyton Manning juga memiliki teknik dan keseimbangan yang baik. Tak hanya saat melempar bola, gerakan keseluruhannya cepat dan kompak. ****